1 Ⅰ型大麻素受体（CB1）：新药研发靶标的热点之一
　　据报道，全世界肥胖症患者正以每五年增加一倍的趋势迅速增加，目前已达2亿～5亿人。美国肥胖人口已占总人口的1/3左右，每年因肥胖造成的直接和间接死亡人数大致30万之多，肥胖症及其相关并发症的预防和治疗已成为全球首要公共卫生问题。而与之相对应的是，自1998年罗氏公司赛尼可（奥利司他）上市以来，减肥药市场再也没有出现过一种新药，人们对新型减肥药的期待可想而知。
　　利莫那班、奥特那班和泰伦那班均属于Ⅰ型大麻素受体（CB1）抑制剂。以往的研究发现，大麻素受体包括CB1和CB2两种。其中，CB1受体存在于大脑、脂肪细胞等多种人体组织，是内源性大麻素系统（ECS）的重要组成部分，而ECS在体重调节、脂肪代谢、胰岛素抵抗及人体对正性强化因子（如酒精、尼古丁和食物）的敏感性等方面起着至关重要的作用。内源性大麻素物质与CBl受体结合后可激活受体，调节食物摄入、能量储存和消耗。从理论上讲，CB1受体应该是一种非常具有吸引力的新药研发靶点，因为它分布广泛，相关药物可能存在多种药理活性。为此，近8～10年中，各大制药公司纷纷开始涉及这一领域的开发和研究(见表)。

      2 领头马Acomplia马失前蹄
　　随后的研究也证实了上述推测。一系列的临床试验发现，在超过6000名服用利莫那班（Acomplia）的受试者当中，有1/4在1年后体重下降约10%，超过半数下降约5%，腰围平均缩小6～7厘米；受试者的血糖、胆固醇和甘油三酯水平也有明显改善，高密度脂蛋白水平也上升了8%～9%。研究者预测，利莫那班等CB1抑制剂类药物除了可减肥之外，还有望用于预防和治疗2型糖尿病和心脑血管疾病，以及用于戒烟、戒酒和戒毒等方面。
　　2006年6月，Acomplia首先在英国获准上市，成为第一个正式上市销售的CB1受体抑制剂类药物。到目前为止，已经有18个欧盟国家和14个非欧盟国家批准了Acomplia的上市申请。就在几年前，一些研究人员将Acomplia的上市看作是当时医学研究领域中一次划时代的杰作。他们预测，一旦利莫那班获准用于减肥或戒烟，那么有关此药的临床研究势必很快将涉及到其他治疗领域。但是，这一早期的预测并未实现，Acomplia一直未获准用于戒烟，反而在几项临床试验中逐渐显露出此药存在的精神方面的副作用。
　　丹麦哥本哈根大学Christensen及其同事对总共纳入了4105名受试者的4项大型、多中心、随机双盲临床试验进行了荟萃分析，发现与安慰剂组相比,利莫那班组发生严重不良事件的危险性更高(4.2%对5.9%)，因出现抑郁情绪(1.4%对3%)或焦虑症(0.3%对1%)而退出研究的可能性也更大。这一发现与美国FDA的调查结果相一致(Lancet 2007, 370: 1671)。
　　2007年6月13日，美国FDA专家委员会指出利莫那班可能会增加患者在精神方面的不良反应，导致服药者出现抑郁症及自杀倾向，因而一致否决了利莫那班的新药上市申请。2周后，赛诺菲－安万特公司撤回了该药在美国的新药上市申请。
　　2008年10月23日，赛诺菲－安万特公司暂停了利莫那班在欧盟国家的销售，同时也不排除在全球其他国家停售这种药物的可能。而在这之前，欧洲医药品管理局（EMEA）也建议欧盟委员会暂停利莫那班在欧洲的销售，指出该药可能导致患者出现抑郁症、焦虑症和应激障碍，其风险已经超过可能带来的益处。
　　11月5日，赛诺菲－安万特公司在一项简短通告中，宣布该公司将根据几个国家药监部门的最新要求，停止正在进行的有关利莫那班的所有临床试验。在这项通告中，赛诺菲－安万特公司仍然坚持认为，利莫那班给肥胖症和体重超重者带来了重要的治疗手段，大约有70万人曾经使用过利莫那班并从中获得益处。该公司还表示，他们计划在2009年将向药监部门提供其他证据，以便后者重新评价利莫那班在糖尿病和心脏病患者人群中的风险和受益情况。

      3 同类产品纷纷停止前进步伐
　　就在赛诺菲－安万特公司宣布暂停利莫那班临床研究的同一天，辉瑞公司也宣布将终止奥特那班（otenabant，CP-945598）的Ⅲ期临床试验后续研发工作。与此同时，该公司表明，这一做法的根本原因并不是因为该药存在安全性方面的问题，而是因为“药监部门对CB1抑制剂类减肥药的风险/受益看法发生了很大改变，对这类新药的上市申请提出了更多的要求，因而使得这类新药的上市前景变得更为困难”。
　　辉瑞公司全球研发部门负责人Martin Mackay表示，“尽管我们确信奥特那班是安全的，但根据我们目前已掌握的有关CB1抑制剂类减肥药的信息，以及最近与药监部门讨论的结果，使我们相信，我们目前采取的措施是恰当的”。不过，公司在声明中仍然认为，奥特那班有可能成为一种安全、有效的减肥药物。
　　WBB证券公司的分析员Steve Brozak认为，辉瑞公司的做法从技术上看是正确的，因为即使奥特那班是安全的，公司也无法肯定它能够在美国上市。FDA在经历了“万络”事件之后，现在“在新药审批过程中非常谨慎小心，几乎已经到了只要发现存在安全隐患，马上就一票否决的地步”。
　　在更早些时候，2008年10月2日，另外一种处于Ⅲ期临床研究阶段的CB1抑制剂，默克公司研制的泰伦那班（taranabant，MK-0364）同样也终止了前进的步伐。在刚刚完成的Ⅲ期临床试验中，研究者发现，泰伦那班可能引起更多的精神方面不良反应（包括焦虑、抑郁等），而且，这种不良反应发生率随着给药剂量的增大而增加。为此，默克决定停止所有与泰伦那班相关的临床研究。

      4 CB1抑制剂类药物前景暗淡
　　CB1抑制剂类药物面临的困境已经引起肥胖症患者、临床医生以及投资者们的深深失望。
　　在美国FDA否决利莫那班的上市申请之后，人们开始对利莫那班，甚至整个CB1抑制剂类药物产生了信任危机，而且这种危机随着越来越多的负面消息及临床数据的出现，也变得日益加深。有关CB1抑制剂类药物的研发课题，已经成为高风险研究项目。大型制药公司在CB1抑制剂类新药研发领域中的相继退出，表明他们对这类新药的前景持谨慎态度。不过，赛诺菲－安万特等公司对CB1抑制剂类药物仍抱有一线希望，他们计划将这类药物的适应症改为糖尿病或心脑血管疾病，从而获得重新上市的机会。
     不管如何，到目前为止，我们对于CB1抑制剂类药物在人类大脑中的反应机制还知之甚少。现在，我们也许应该回过头来，重新深入研究CB1受体的相关问题，找出新的突破方向和解决办法，否则，CB1抑制剂类药物将从此从临床用药大舞台上永久性地退出。

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　　法国路易•巴斯德大学的研究人员最近完成了一项动物实验。他们发现，一种代号为SRT1720的新药能让小鼠在进食高能量饮食之后仍能保持体重，同时还能延长小鼠运动的持续时间，预防相关代谢性疾病。上述结果发表在近期出版的《细胞代谢》杂志上（Cell Metabolism 2008,8(5):347-358）。
　　SRT1720是由葛兰素史克下属公司开发的一种新化学实体药物，它和红酒中存在的天然植物抗毒素白藜芦醇一样，均属于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）依赖性脱乙酰基酶SIRT1的激活剂。研究者发现，SRT1720在体内的代谢时间比白藜芦醇更长，因而它与SIRT1之间的结合能力也比后者强1000倍左右。
　　在本次实验中，小鼠被分为对照组和实验组，同时进食15周的高能量饮食，其中，实验组小鼠还被分别给予100mg/kg/d或500mg/kg/d两种剂量的SRT1720。结果发现，对照组小鼠进食后体重出现显著增加，而给予大剂量SRT1720的小鼠的体重则没有发生明显改变，血甘油三酯、胆固醇、空腹血糖及胰岛素水平均有所下降。在耐力运动实验中，给予大剂量SRT1720的小鼠的奔跑距离几乎是对照组小鼠的2倍。而且，在实验中SRT1720也没有表现出明显的副作用。
据研究者介绍，SIRT1存在于细胞线粒体当中，可以控制低能量状态下的代谢过程。当SRT1720与SIRT1结合后，可以增强骨骼肌、肝脏和棕色脂肪组织中的氧化代谢过程并促进其脂肪消耗，预防饮食诱导的肥胖和胰岛素抵抗。研究者计划先将SRT1720用于糖尿病的治疗，取得成功后还有可能用于其他年龄相关性疾病，如癌症、老年性痴呆等。